近日，云南大学生物医药研究院陈大华教授/张贝贝研究员团队在肿瘤生物学与治疗学前沿交叉领域取得重要理论进展，系统提出了HSP90“中心枢纽”理论框架，为癌症治疗展示了新的视角。该成果以“Heat Shock Protein 90: From Molecular Chaperone Function to Therapeutic Targeting in Malignancies”为题，在综合性期刊Advanced Science上以长篇综述形式发表。研究系统性地提出了一个整合性的“中心枢纽”理论框架：将热休克蛋白90（HSP90）从一种基础的分子伴侣，提升为驱动肿瘤恶性演进与治疗抵抗的核心“总开关”。这一框架不仅深化了对癌症生物学本质的理解，更为设计下一代能够预防、延迟乃至克服肿瘤治疗抵抗的创新疗法，提供了清晰的理论基础，具有重要的科学意义与临床转化前景。

一、 从生命守护者到肿瘤帮凶：HSP90的双面角色与理论框架

热休克蛋白90（HSP90）是细胞内最丰富、功能最重要的分子伴侣之一，在进化上高度保守，堪称生命的守护者。其核心生理功能是维持蛋白质稳态（Proteostasis）。在正常细胞中，HSP90如同一位精确的“蛋白质折叠工程师”和“质量监控员”，它帮助大量具有重要功能的客户蛋白完成正确的三维结构折叠，维持其稳定性，并辅助其功能激活。这些客户蛋白涵盖了激酶、转录因子、核受体等关键信号分子，涉及细胞周期调控、增殖、分化、凋亡以及应对各种环境压力的核心通路。因此，HSP90是细胞正常发育、稳态维持和应激生存的基石。

然而，癌症巧妙地劫持并放大了这一生命维持系统。肿瘤细胞处于一种持续的、内在的应激状态：如基因组不稳定性导致大量突变、错误折叠蛋白的产生；癌相关信号通路（如RAS、MYC、PI3K/AKT等）被异常、持续激活；其微环境常伴随缺氧、营养匮乏等压力。为了在这种恶劣条件下生存和扩张，肿瘤细胞对HSP90的依赖性急剧增强，呈现一种类似于“癌基因成瘾”的“伴侣蛋白成瘾”状态。HSP90通过稳定和激活大量突变的、过表达的或重排的癌蛋白，为肿瘤细胞的无限增殖、抵抗凋亡、侵袭转移等恶性表型提供了支持。

研究团队正是在此背景下，基于以往将HSP90视为单一癌蛋白“稳定剂”的简单认知和研究，创新性地提出了一个多维、动态的整合框架。该框架的核心论点是：HSP90是肿瘤恶性演进与治疗抵抗网络的中心枢纽和压力缓冲器，它通过同时支撑四大关键生物学支柱，即稳定和放大致癌信号网络、缓冲肿瘤细胞内在压力、维持肿瘤异质性与可塑性、调控肿瘤免疫微环境等，进而精准协同驱动肿瘤的适应性生存和耐药性产生。

二、理论创新与科学意义：从“杀伤”到“破防”的范式转变

本项工作的核心价值，在于尝试积极推动一次研究范式的转变，即从过去单纯将HSP90视为一个杀伤肿瘤细胞的靶点，转变为将其视为一个需要系统性破防的、支撑肿瘤多重耐药屏障的“中心枢纽”。传统化疗和靶向治疗的目标往往是直接杀死快速增殖的肿瘤细胞，但肿瘤通过上述HSP90支撑的适应性机制，能够快速产生耐药，导致治疗失败。新框架指出，有效的治疗策略必须同时或序贯地攻击HSP90所支撑的多个支柱。相比之下，将HSP90抑制剂与传统疗法联用，可在抑制主要致癌驱动的同时，削弱肿瘤的应激缓冲、干性维持及免疫逃逸能力，从而预防或延迟耐药发生。这一框架为理解临床上常见的“交叉耐药”和“获得性耐药”提供了潜在的理论模型。它解释了为何针对不同通路的药物可能因肿瘤依赖共同的HSP90缓冲网络而失效，也为通过靶向HSP90来“增敏”现有疗法、扩大治疗窗口指明了新方向。

三、临床转化展望：迈向基于精准医学的下一代疗法

基于该理论框架，论文系统综述并前瞻了靶向HSP90的诸多新型干预策略，为其向更精准、联合及智能的方向发展指明了路径：（1）精准化策略：开发肿瘤特异性更高的抑制剂，或利用肿瘤细胞内质网应激、代谢异常等特征设计前体药物，旨在提升疗效并降低系统性毒性；（2）联合治疗策略：该框架为合理的联合用药提供了直接指导。例如，将HSP90抑制剂与靶向药、免疫检查点抑制剂或表观遗传药物等联用，以协同抑制肿瘤生长并延缓耐药；（3）新型模式探索：包括利用单克隆抗体实现HSP90抑制剂的特异性肿瘤递送，开发同时靶向HSP90与其他肿瘤相关靶点的双特异性分子，探索基于HSP90的肿瘤疫苗，以及通过工程化免疫细胞（如CAR-T/CAR-NK）靶向清除HSP90高表达或异常定位为特征的肿瘤细胞等；（4）生物标志物驱动需求：框架强调需寻找能够反映肿瘤对HSP90依赖程度（即“成瘾性”）的生物标志物，如特定客户蛋白表达谱、应激反应信号强度等，从而实现患者的精准分层与疗效预测。

研究团队提出的HSP90“中心枢纽”这一综合理论框架，是连接基础癌症生物学与临床肿瘤治疗学的一座重要桥梁。它将该领域过去分散的研究发现整合为一个逻辑自洽、层次分明的系统模型，深刻揭示了HSP90在肿瘤发生发展及协调肿瘤多重耐药中的核心地位。这一工作不仅是对HSP90生物学功能的深化，更是对癌症治疗思维的拓展--未来的抗癌研究及相关药物开发，不应仅限于“定点清除”，更应着眼于对肿瘤赖以生存的整个支持系统进行“多维破防”。该成果将为后续靶向HSP90相关的药物研发、临床试验设计及跨学科合作奠定坚实的理论基础，有望加速催生一系列能够有效克服耐药的新型抗癌策略，最终为癌症患者带来新的希望。

上述成果云南大学为第一完成单位，云南大学生物医药研究院张贝贝研究员、博士研究生邹欣欣和周建松为共同第一作者，云南大学生物医药研究院陈大华教授、张贝贝研究员和中国科学院动物研究所孙钦秒研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委、云南省“兴滇英才支持计划”顶尖团队、科技领军人才、云南省科技厅基础研究计划等项目经费的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.75895

来源：生物医药研究院

编辑：张懿淼 责任编辑：李哲