近日，云南大学生命科学学院杨玫团队在国际著名学术期刊The EMBO Journal在线发表题为“The C9orf72/SMCR8 complex maintains microglial homeostasis via RAB8A-ESCRT-mediated lysosomal repair”的研究论文。该研究揭示了C9orf72/SMCR8复合物通过调控RAB8A GTPase循环与磷酸化动态、促进ESCRT介导的溶酶体膜修复，从而维持小胶质细胞稳态的分子机制，为理解该复合物相关的人类疾病（如ALS、FTD等神经退行性疾病）的病理机制提供了重要的理论依据。

C9orf72基因的六核苷酸重复扩增（GGGGCC）是肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）最常见的遗传病因，其中，重复扩增引起的C9orf72蛋白表达下降（即单倍剂量不足，haploinsufficiency）被认为是重要致病机制之一。C9orf72与SMCR8、WDR41形成异源三聚体复合物，调控溶酶体稳态及膜泡运输等多种细胞过程。溶酶体功能障碍是年龄相关神经退行性病变的核心环节：在衰老的小胶质细胞中，溶酶体膜稳定性下降、通透性增加，使细胞更易发生炎症激活。此前研究虽已报道C9orf72/SMCR8缺失可引起小胶质细胞炎症表型，但其是否通过参与溶酶体损伤修复、进而维持小胶质细胞稳态，此前尚不清楚。

研究团队构建了C9orf72与Smcr8的单敲及双敲除（dKO）小鼠模型，发现二者缺失会引起年龄依赖性的神经炎症与小胶质细胞增生，小胶质细胞由稳态转向疾病相关状态（DAM）并伴随海马、脊髓神经元丢失；老龄dKO脑与脊髓中以Galectin-3（GAL3）积累为标志的溶酶体损伤显著增多，提示膜修复缺陷。利用溶酶体损伤试剂LLOMe处理原代及BV2小胶质细胞后，缺陷细胞中受损溶酶体明显累积，磷酸化RAB8A（pT72-RAB8A）与负责早期膜重塑的ESCRT复合物向受损溶酶体的招募均明显受阻。机制上，复合物作为RAB8A的GTP酶激活蛋白（GAP），其缺失使RAB8A无法水解GTP，导致GTP结合型RAB8A异常累积并被LRRK2过度磷酸化，进而错误聚集于RAB7阳性、LAMP1阴性的晚期内体，无法被递送至真正需修复的损伤溶酶体，最终阻断ESCRT招募与膜修复；GAP活性被证实为修复所必需。该研究首次揭示C9orf72/SMCR8复合物通过RAB8A–ESCRT介导的溶酶体膜修复维持小胶质细胞稳态，将该复合物功能拓展至溶酶体损伤修复领域，并提示溶酶体修复缺陷可能是C9orf72/SMCR8相关疾病中小胶质细胞功能障碍与神经炎症的重要致病环节。

图.小胶质细胞中C9orf72/SMCR8介导的溶酶体损伤修复的机制模型

云南大学生命科学学院博士研究生李珊、许世栋为本文共同第一作者，杨玫研究员和王永华老师为共同通讯作者。该院陈庆锋、彭城、肖虎、赵琦睿等老师，以及研究生李峰、张鹏慧、管清华、孙祥祥、汤易雨立、本科生毕骏东共同参与了本研究。研究工作得到国家自然科学基金、云南省基础研究计划、云南省兴滇英才支持计划及第16届研究生科研创新项目等资助。感谢云南大学生命科学学院电镜平台李美娇、王鑫老师及质谱平台武旭娜老师分别在透射电镜与质谱分析中提供的技术支持。

全文链接：

https://doi.org/10.1038/s44318-026-00817-w

来源：生命科学学院

编辑：张懿淼 责任编辑：李哲