2026年8月28日，云南大学生命科学学院杨崇林研究团队在国际知名学术期刊《PLOS Biology》上发表题为“Oxaloacetate damages mitochondria by perturbing MIC60-dependent membrane remodeling”的研究论文。该研究利用秀丽线虫活体线粒体研究系统，发现草酰乙酸（OAA）代谢缺陷会损伤线粒体并引发OAA代谢相关的人类疾病。

线粒体是细胞的代谢中心，其中发生的合成代谢及分解代谢为细胞生存和功能提供能量保障。线粒体通过三羧酸循环氧化分解营养物质，该过程会产生一系列有机酸中间代谢物。这些有机酸的病理性蓄积可导致严重的有机酸血症/有机酸尿症等疾病，但其致病机制尚不清楚。本研究通过秀丽隐杆线虫无偏好的正向遗传学筛选，发现磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PCK-1和PCK-2的功能缺失突变会导致三羧酸循环关键中间产物OAA异常累积，造成线粒体损伤，并导致动物发育缺陷（图A和B）。同样，定位于线粒体的谷草转氨酶GOT-2.1和GOT-2.2（催化草酰乙酸向天冬氨酸转化）功能缺陷时，也会引起线粒体OAA累积，导致线粒体内嵴结构严重破坏。重要的是，抑制细胞质和线粒体内OAA的产生能够有效缓解OAA诱发的线粒体损伤。

为了探究OAA破坏线粒体的作用机制，通过靶向过表达筛选，我们发现过表达MICOS核心组分IMMT-1/MIC60和CHCH-3/MIC19能改善线虫中因OAA累积导致的线粒体形态异常（图C）。进一步研究表明，OAA通过直接结合CHCH-3/MIC19，抑制其促进的IMMT-1/MIC60依赖性膜重塑功能，进而影响线粒体内嵴形成（图D-F）。在哺乳动物细胞中，OAA的异常累积同样经由MIC19和MIC60引发线粒体功能障碍。以上发现不仅揭示了OAA代谢缺陷导致线粒体损伤的分子机制，也为OAA相关线粒体疾病提供了新的治疗策略。

图.OAA代谢缺陷破坏线粒体稳态。A.野生型(N2)和pck-2(ok2586);pck-1(ok2098)线虫表皮细胞线粒体荧光图。B.特定基因型线虫胞质和线粒体中OAA的相对含量（左：细胞各组分免疫印迹；右：胞质OAA和线粒体OAA的相对含量）。C.过表达IMMT-1和CHCH-3改善pck-2(ok2586);pck-1(ok2098)突变体线虫的异常形态线粒体（左：荧光显微镜图像；右：透射电镜图像）。D.微量热泳动（MST）测定的OAA与His6-IMMT-1及His6-CHCH-3结合曲线。E.IMMT-1和CHCH-3对脂质体膜塑形作用的代表性电镜图像（红箭头：分支管状结构；黄箭头：纽扣状结构）。F.OAA导致线粒体损伤机制模式图。

本文通讯作者为云南大学生命科学学院杨崇林教授（现工作单位：首都医科大学附属北京儿童医院/国家儿童医学中心）及云南大学生命科学学院张洁副研究员。张洁副研究员、博士研究生单倩及王鑫助理研究员为本文共同第一作者。云南大学生命科学学院电镜平台李美娇老师提供透射电镜技术支持；云南大学生命科学学院姜凯研究员和侍月会博士协助完成蛋白结构分析。部分线虫品系由美国明尼苏达大学秀丽隐杆线虫遗传中心（CGC）提供。该研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会重大项目和云南省科技计划项目的资助。

文章链接：

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003649

来源：生命科学学院

编辑：张懿淼 责任编辑：李哲