近日，云南大学生物交叉技术创新中心赵卉研究员、张亚平院士、李灿鹏教授团队，开发了具有多酶模拟活性的金属有机框架纳米材料MOF-818，首次证实其酪氨酸酶样活性可激活前药对乙酰氨基酚，高效诱导肿瘤细胞凋亡、双硫死亡、铜死亡等多重细胞死亡，显著提升抗肿瘤效应。并以该纳米平台构建的多功能纳米药物为例，展示了其在协同递送和靶向治疗中的重要价值，为纳米酶的肿瘤治疗提供新思路。相关研究成果以“A multienzyme-mimicking nanoplatform induces disulfidptosis/cuproptosis/apoptosis for tumor therapy”为题，发表于《National Science Review》（5yIF=17.7）。文章链接为https://doi.org/10.1093/nsr/nwag316。

研究团队通过优化合成条件，成功制备得到小尺寸MOF-818纳米酶，并证明该纳米酶具备优异的多酶模拟活性，可模拟过氧化物酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽氧化酶及葡萄糖氧化酶等多种生物酶活性。在肿瘤细胞内，MOF-818可启动独特的“滚环催化”级联反应（图），通过自供底物、循环往复的催化方式，持续放大肿瘤细胞的氧化应激损伤。

该研究还取得了创新性突破，首次发现MOF-818具备纳米酶领域尚未报道的酪氨酸酶模拟活性。基于这一全新活性，研究团队引入安全的临床常用退烧药物对乙酰氨基酚（APAP）作为前药进行联合治疗：MOF-818的酪氨酸酶活性可将APAP催化为高毒性代谢物4-乙酰胺基邻苯醌（AOBQ）；同时，其过氧化物酶活性产生的羟基自由基可将APAP催化为另一毒性产物N -乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）（图1）。两种毒性产物协同增效，持续消耗胞内谷胱甘肽、大量累积活性氧，最终同步触发肿瘤细胞凋亡、双硫死亡和铜死亡三种程序性死亡，实现多通路协同抑制肿瘤的生长。

为实现体内精准靶向递送，团队进一步设计并构建了多功能靶向纳米递送体系3MCT（3-MA@MOF-818@CM-Fc-TRAIL）（图），该体系以MOF-818纳米酶为核心载体，通过静电吸附作用负载自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤，可有效阻断肿瘤细胞保护性自噬通路，提高治疗功效；同时在材料外层包裹THP-1细胞膜，通过膜表面特性Fc受体高效锚定Fc-TRAIL融合蛋白，借助TRAIL特异性识别肿瘤细胞表面的DR4/5受体，精准实现肿瘤靶向富集。动物实验结果显示，3MCT纳米颗粒具备优异的肿瘤靶向富集能力，与APAP联合用药可显著抑制肿瘤增殖生长，显著延长荷瘤小鼠生存期。体内分布与生物安全性评价数据证实，该纳米颗粒主要富集于肿瘤组织，可正常代谢清除，对心、肝、脾、肺、肾等主要器官无病理损伤，拥有良好的生物安全性。

图.3MCT纳米颗粒联合APAP抗肿瘤作用机制示意图。3MCT 纳米颗粒通过靶向肿瘤细胞表面的TRAIL受体（DR4、DR5）被有效摄取，并通过“滚环催化”激活APAP诱导凋亡、双硫死亡与铜死亡。

该研究基于生物学、化学与医学等多学科交叉，从材料设计优化、机制探究到体内疗效验证，系统阐明了多酶模拟纳米酶的抗肿瘤治疗的潜力，揭示了多重程序性死亡协同靶向治疗的核心作用机制。本研究拓展了纳米酶领域的认知与应用，为高性能多酶模拟纳米诊疗平台的构筑提供了全新范式，也为肿瘤高效、安全的精准靶向治疗提供了坚实的研究支撑。

云南大学生物交叉技术创新赵卉研究员、张亚平院士、李灿鹏教授为论文共同通讯作者，云南大学生物交叉技术创新中心孙伟杰助理研究员、林洁副教授和鲁小康博士为共同第一作者。

此外，研究团队长期深耕肿瘤纳米生物医疗领域，通过构筑仿生复合纳米系统与多功能多活性纳米酶体系，成功实现了对乳腺癌的多模态、多机制协同高效治疗。相关阶段性研究成果相继发表于权威期刊《Chemical Engineering Journal》（5yIF=13.5），分别以“Theranostic nanoplatform for triple-negative breast cancer therapy: Autophagy suppression-coordinated siRNA delivery triggers apoptosis, ferroptosis, and pyroptosis via photothermal activation” (DOI: 10.1016/j.cej.2025.170316）与“Ruthenium-doped carbon dots with “three-in-one” chemodynamic, photodynamic, and photothermal activity induce panoptosis for tumor therapy”（DOI: 10.1016/j.cej.2025.161355）为题刊发。以上研究得到国家自然科学基金、云南省重大科技专项等项目的资助。

来源：生物交叉技术创新中心

编辑：张懿淼 责任编辑：李哲