2026年8月4日，云南大学生命科学学院梁斌团队在国际权威期刊Journal of Clinical Investigation在线发表题为“S100A11 regulates hepatic cholesterol metabolism and promotes steatohepatitis via non-canonical SREBP2 signaling”的研究论文。该研究明确S100A11为一种新型胆固醇感受器，该分子不仅可与胆固醇结合并发生表达激活，还能通过非经典通路促进肝脏胆固醇合成，最终介导代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的发生发展。上述发现为胆固醇诱导的MASH发病机制阐释提供了关键的理论依据。

膳食胆固醇与肝脏内源性从头合成的胆固醇通过协同调控维持机体胆固醇稳态。肝脏已演化出多种调控通路，可响应胆固醇水平波动以维持体内胆固醇含量平衡。当细胞内固醇水平不足时，作为肝脏胆固醇合成的核心调控因子，固醇调节元件结合转录因子2（SREBP2）会被激活，并通过负反馈机制启动胆固醇合成相关基因的转录表达；当细胞内胆固醇过量积累时，SREBP2的激活过程受到抑制，LXR、NRF1等调控因子则会启动胆固醇外排、转运及排泄通路相关基因的表达，进而降低肝脏胆固醇含量，维持胆固醇稳态。然而在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）病理状态下，高膳食胆固醇摄入仍会诱发肝脏胆固醇过度蓄积，并进一步加重MASH病理进程，该现象的具体分子机制目前仍未阐明。

本研究首先整合分析了多种MASH动物模型的多组学数据集，筛选对高胆固醇饮食产生应答的关键基因与蛋白，最终将钙结合蛋白S100家族成员S100A11鉴定为新型胆固醇感受器。多数据库分析结合体内外实验结果共同证实，S100A11的表达受胆固醇水平的正向调控，且该蛋白可直接与胆固醇结合。在此基础上，本研究构建了肝脏特异性S100A11过表达与基因敲除小鼠模型，并通过饲喂高脂高胆固醇饮食诱导建立MASH模型。研究结果显示，S100A11过表达可显著促进肝脏胆固醇合成，加重MASH病理表型；反之，敲除S100A11则可抑制肝脏胆固醇合成，改善MASH病理特征。在分子机制层面，本研究发现S100A11可通过非经典INSIG/SCAP通路促进胆固醇合成关键转录因子SREBP2入核，且该过程拮抗胆固醇对SREBP2的负反馈调控；具体而言，S100A11通过激活S100A11-ANXA1-KPNB信号轴促进SREBP2入核，进而介导肝内胆固醇蓄积并推动MASH进展。综上，本研究明确了S100A11作为MASH潜在生物标志物及胆固醇驱动型MASH防治靶点的重要价值，为MASH发病机制的深入阐释与靶向药物研发提供了全新视角与关键理论基础。

云南大学生命科学学院博士研究生詹铭锋、吴慧银和云南中医药大学博士后徐秀梅为本文共同第一作者，云南大学梁斌研究员、张静静副研究员、云南中医药大学邹晓菊教授和大连医科大学吴英杰教授为本文共同通讯作者。研究工作得到科技部国家科技重大专项、国家自然科学基金项目和云南省基础研究计划等项目的资助与支持。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/201406

来源：生命科学学院

编辑：张懿淼 责任编辑：李哲